引言/背景与目的

多发性硬化症现状与背景

• 多在20-40岁发病，法国约45%患者超50岁，该人群更易患癌，且免疫抑制药物的频繁使用可能增加患癌风险
• 意大利18%患者65岁以上
• 常共病，50岁以上患者管理成常态

指南制定目的

• 缺乏高级别证据文献，SFSEP和France4MS发布更新建议，助临床决策
• 制定基于证据的建议，以管理癌症与多发性硬化症（MS）的共存情况

方法

正式共识推荐流程

• 按RAND/UCLA方法和法国健康高级权威机构（HAS）指南达成共识
• 阅读组分析文献，写综合报告，提及研究的证据水平
• 指导委员会和阅读组讨论证据，准备提案提交评级组，提案分A、B、C级

数据来源

• 检索1975年1月至2022年6月英、法文献，包括Medline等，由专业图书馆员协助
• 关键词涵盖MS、癌症及各类治疗相关术语
• 纳入所有PwMS，选各类论文，筛7569篇，留259篇

数据分析

• 高证据水平推荐：考虑相关评论，必要时调整内容和级别
• 低证据水平推荐：阅读组90%以上成员回应在5-9范围，保留提案并改进措辞；否则进一步讨论修订

临床问题

• Q1：在PwMS开始疾病修正治疗（DMT）前，应推荐哪些癌症筛查测试？
• Q2：接受DMT的PwMS应进行哪些癌症筛查检查？
• Q3：有癌症病史或癌症遗传易感性的PwMS应如何管理？
• Q4：PwMS被诊断出癌症时应采取什么方法？
• Q5：PwMS初始癌症治疗后应采取什么方法？

相关额外问题

1. MS是否增加患癌风险？
2. MS的DMT是否增加患癌风险？
3. 癌症是否增加发生首次提示MS的脱髓鞘事件的风险？
4. 癌症是否与PwMS复发或残疾进展风险增加相关？
5. 癌症治疗是否增加发生首次提示MS的脱髓鞘事件的风险？
6. 癌症治疗是否与PwMS复发或残疾进展风险增加相关？

结果/疾病修饰治疗药物（DMTs）与癌症风险

问题1/Q1：启动DMT前应推荐哪些癌症筛查测试

• 通用建议
  • 采用与普通人群相同的癌症筛查建议
  • 询问患者个人和家族癌症史、现患癌症、既往癌症风险治疗及其他风险因素
• 特定治疗前筛查
  • 干扰素β、醋酸格拉替雷、特立氟胺等治疗前，不进行癌症筛查
  • 鞘氨醇-1-磷酸抑制剂治疗前，核实HPV疫苗接种情况并筛查，进行皮肤科检查
  • AZA治疗前后1年，进行皮肤科和妇科检查
  • MMF治疗前后1年，进行皮肤科检查

问题2/Q2：接受DMT的PwMS应推荐哪些癌症筛查检查

• 通用建议
  • 干扰素β、醋酸格拉替雷等治疗随访期间，按普通人群建议筛查，无需特殊检查
• 特定治疗筛查
  • CYC治疗随访，关注膀胱癌风险增加
  • 鞘氨醇-1-磷酸调节剂治疗随访，定期进行皮肤科和妇科监测
  • 米托蒽醌最后一次输注后，5年内每3个月进行全血细胞计数
  • AZA治疗随访，定期进行皮肤科和妇科监测
  • MMF治疗随访，定期进行皮肤科监测

各类药物与癌症风险

基础DMTs

• 醋酸格拉替雷：多数研究未发现患癌风险增加
• β-干扰素：多项研究未发现显著癌症风险
• 特立氟胺：各研究未发现与癌症发生率的特定关联
• 富马酸二甲酯：不同研究结果有差异

鞘氨醇-1-磷酸调节剂

• 芬戈莫德：提示皮肤癌风险，对黑色素瘤无明显增加风险，可能与HPV相关病变有关
• 西波尼莫德：关键研究未发现癌症病例，FAERS数据库提示基底细胞癌信号
• 奥扎尼莫德：试验期间部分患者发生恶性肿瘤，主要为基底细胞癌
• 波内西莫德：研究中发现一些皮肤事件

其他DMTs

• 那他珠单抗：多项研究未发现增加肿瘤风险
• 抗CD20药物
  • 奥瑞珠单抗：RRMS和PPMS的III期研究中均有癌症病例报告，但长期随访癌症发生率与一般人群无显著差异
  • 利妥昔单抗：非标签用于治疗MS患者，尚无证据表明其会增加癌症风险
  • 奥法木单抗：II期和III期研究未显示其增加肿瘤发生率，但缺乏长期数据
  • 乌布里西单抗：用于复发型MS，研究未显示其增加癌症风险，但缺乏长期数据
• 阿仑单抗：有甲状腺癌报告，但其他癌症风险证据不足
• 米托蒽醌：增加急性早幼粒细胞白血病风险，发生率因研究而异，与拓扑异构酶2抑制有关；大型研究未发现其显著增加癌症风险，但有增加趋势
• 克拉屈滨：CLARITY研究提示有肿瘤风险，但后续分析未发现其增加癌症风险
• 硫唑嘌呤（AZA）：非标签用于治疗MS患者，移植后使用与非黑色素瘤皮肤癌和宫颈癌风险增加有关；MS患者回顾性队列和病例对照研究未发现其与总体癌症发生率相关，但高累积剂量和老年人群有轻微风险增加
• 霉酚酸酯（MMF）：非标签用于治疗MS患者，肿瘤风险数据存在矛盾；荟萃分析认为其不增加癌症风险，甚至可能低于硫唑嘌呤或未治疗组；MS患者未报告与癌症发生率相关，但系统性红斑狼疮患者有中枢神经系统原发性淋巴瘤报告
• 甲氨蝶呤：非标签用于治疗MS患者，MS患者未报告与总体癌症发生率相关；类风湿关节炎患者使用增加EBV诱导淋巴瘤发生率
• 环磷酰胺（CYC）：非标签用于治疗MS患者，增加膀胱癌、骨髓增生异常/增殖综合征和皮肤癌风险；MS人群长期随访未发现癌症发生率增加，但缺乏膀胱癌症监测共识
• 干细胞移植：自体造血干细胞移植患者癌症风险略有增加，但缺乏MS患者直接证据，需长期数据评估

相关额外问题1：MS是否增加患癌风险

• 文献无共识，研究结果不一致，可能与研究人群、数据收集方法、DMT使用时期和风险管理策略有关
• 特定癌症亚型风险：乳腺癌、CNS癌、膀胱癌可能增加，结直肠癌可能降低，其他多数无明显变化

有癌症病史或癌症遗传易感性综合征（CGSS）患者处理

• 查看患者及其一、二级亲属癌症病史，50岁前患癌需咨询肿瘤遗传学家进行风险评估
• 告知有癌症遗传易感性综合征和MS的患者免疫抑制治疗增加癌症风险
• 确诊癌症遗传易感性综合征的MS患者需进行多学科讨论确定最佳治疗策略

癌症患者发现多发性硬化症后的处理

• 癌症诊断后进行专门的神经科会诊，评估MS与癌症的相互作用
• 癌症诊断后，在进行任何肿瘤治疗前进行临床评估和MRI扫描
• 审查MS治疗决策前，征求肿瘤专家对癌症治疗和预后的意见
• 在MS治疗咨询会议上评估MS治疗策略和临床及放射学监测
• MS不是实施抗癌化疗、放疗、免疫检查点抑制剂或靶向治疗的禁忌证
• 患者接受淋巴减少性化疗或免疫抑制治疗时，讨论停用MS疾病修正治疗
• 患者接受造血干细胞移植时，停用MS疾病修正治疗
• 患者接受免疫检查点抑制剂治疗时，密切进行神经科临床和放射学监测，并在MS治疗咨询会议上讨论疾病修正治疗

癌症初始治疗后的处理

• 神经功能恶化时，寻找与癌症或其治疗相关的神经表现
• 确诊MS复发时，癌症及其治疗不是接受皮质类固醇输注的禁忌证
• 癌症初始治疗后，定期进行MS临床和放射学随访
• 做出MS治疗决策前，征求肿瘤专家对癌症治疗和预后的意见
• 癌症初始治疗期间停用疾病修正治疗，考虑重新开始
• 随访期间MS活动，考虑重新引入疾病修正治疗
• 癌症初始治疗后，重新讨论MS治疗策略

癌症治疗与首次脱髓鞘事件及MS发病风险

免疫检查点抑制剂（ICIs）与靶向治疗

• ICIs是针对免疫系统检查点蛋白的单克隆抗体，常用于治疗黑色素瘤、霍奇金病和非小细胞肺癌等
• 有神经并发症报道，单药治疗发生率1%，联合治疗达12%
• 目前缺乏前瞻性研究，文献综述主要关注神经副作用发生率及临床病例
• 靶向治疗如伊马替尼、尼罗替尼、托法替布等有脱髓鞘事件报道

放疗

• 对中枢神经系统有有害影响，损伤机制与辐射对少突胶质细胞等成分的作用有关
• 现有文献多基于孤立病例报告或回顾性研究，证据不足，无法确定电离辐射与MS发病风险的关联

化疗与干细胞移植

• 未发现相关文献支持其增加MS发病风险

内分泌治疗

• 未发现相关文献支持其增加MS发病风险

癌症治疗对MS的影响/癌症治疗与MS患者复发或残疾进展风险

放疗与手术

• 回顾性研究显示，16例中枢神经系统肿瘤的PwMS中，MS炎症活动风险与放疗或手术史无关联
• 接受放疗或手术的患者MS炎症活动似乎更频繁，但差异无统计学意义
• 病例报告显示脑放疗后可能出现临床发作伴新脑病变
• 现有文献多基于孤立病例报告或回顾性研究，证据不足，无法确定放疗与MS复发或残疾恶化风险的关联
• 有研究显示放疗可能与MS患者神经毒性风险增加有关，但结果不能推广至当前治疗实践
• 近期研究未发现放疗与MS炎症活动风险的关联，病例报告提示放疗可能导致中枢神经系统局灶性炎症活动

化疗与干细胞移植

• 一些癌症治疗对MS有免疫调节有益作用，如抗CD20疗法、CYC、米托蒽醌等
• 德国回顾性研究表明，未接受化疗的患者炎症活动复发更频繁

内分泌治疗

• 文献未发现内分泌治疗增加MS恶化风险的直接证据
• 性激素可能对MS有益，GnRH激动剂和拮抗剂对PwMS复发风险无增加证据
• 未发现相关文献支持其增加MS恶化风险，但有性类固醇对MS进展有保护作用的间接证据

免疫检查点抑制剂（ICIs）与靶向治疗

• ICI关键研究无相关数据，多中心回顾性研究及病例报告有MS复发情况，但无残疾恶化相关数据
• 目前未发表其他靶向治疗导致MS恶化的病例，BTKis治疗MS有II期研究的有前景结果

皮质类固醇

• 癌症治疗中使用皮质类固醇广泛，无证据表明其增加感染风险或影响化疗疗效
• 与免疫治疗联用时，皮质类固醇可能干扰抗癌免疫治疗机制，回顾性研究提示可能降低免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，但研究存在偏倚
• 癌症治疗中使用皮质类固醇可能不影响MS病程，但与免疫治疗联合使用时可能影响疗效
• 回顾性观察研究提示皮质类固醇可能降低ICI的癌症总体生存率，但研究存在偏倚

讨论

建议的重要性

• 2023年法国MS协会建议为癌症与MS患者管理提供更新指导，有助于控制疾病，降低抗癌药物疗效降低或增加免疫活性药物治疗MS的风险

实际问题

• 残疾患者（包括PwMS）在癌症筛查过程中面临诸多障碍，建议可提高神经科和肿瘤科医生对PwMS癌症筛查的认识
• 癌症治疗使用淋巴细胞减少药物与停用DMT的时间间隔至关重要，需根据具体药物药效学个体化评估
• 强调神经科与肿瘤科医生在癌症治疗中共享讨论的必要性，建议进行地方或国家层面的多学科病例讨论（TCM）